盐酸特比萘芬为烯丙胺类抗真菌药,可治疗由毛癣菌、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌等引起的皮肤、头发和甲的感染,亦可治疗各种癣病以及由念珠菌引起的皮肤酵母菌感染和由发霉菌引起的甲癣;作为化学合成原料用于生命科学领域。
医药
路线1:两步法合成
- 步骤1(粗品合成):向100ml三口反应瓶中加入12.5ml纯化水,碳酸钾(4.06g,29.2mmol),搅拌溶解后加入N-甲基萘甲胺(5.01g,29.2mmol),再加入1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔(4.57g,29.2mmol),升温至80℃反应4小时;冷却至室温,加入25ml乙酸乙酯萃取,分出乙酸乙酯相后冷却至0-10℃,滴加6N盐酸水溶液调节pH至1,搅拌1-2h,过滤,滤饼于70℃下真空干燥4h得盐酸特比萘芬粗品(8.51g,收率89%)。
- 步骤2(纯化):向250ml单口瓶中加入盐酸特比萘芬粗品(8.51g,26.8mmol),纯化水106ml,加热回流至溶清;自然冷却至室温后,冰浴冷却至0-10℃,搅拌1h,过滤,滤饼70℃真空干燥3h得盐酸特比萘芬成品(7.66g,纯度99.988%,收率90%)。
路线2:多步有机合成
- 以氯代叔丁烷和氯乙烷为原料,在三氯化铝存在下缩合;氢氧化钾存在下,二甲亚砜中高温加热消去两分子氯化氢得炔键中间体;与乙基溴化镁室温反应,再与丙烯醛作用生成6,6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇;溴代得顺反-1-溴-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔(E/Z约3/1);与N-甲基-1-萘甲胺在碳酸钠作用下缩合,得特比萘芬和其顺式异构体(收率74.5% vs 25.4%),可用异丙醇重结晶或柱层析(甲苯-EtOAc=9:1)分离。
路线3:炔丙基胺中间体法
- N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐在-78℃低温及丁基锂存在下,与溴丙炔反应生成N-甲基-N-炔丙基-1-萘甲胺;碘化氢加成得N-甲基-N-烯丙基-1-萘甲胺;与3,3-二甲基丁炔的三丁基锡试剂反应生成特比萘芬。