2,6-二羟基苯甲醛是在肉桂酸酯合成中用作有效胆碱酯酶抑制剂的反应物。
化学合成
路线1：
- 原料：2,6-二甲氧基苯甲醛（19.92g，120mmol）、AlCl₃（82.9g，600mmol）、二氯甲烷（500mL+200mL）、稀盐酸（2mol/L，600mL）、乙酸乙酯、无水硫酸钠
- 步骤：在1L圆底烧瓶中称取AlCl₃，加入500mL二氯甲烷溶解，室温搅拌；将2,6-二甲氧基苯甲醛溶解在200mL二氯甲烷中缓慢滴加（1小时），加完后继续搅拌12小时；TLC监测反应完成后，加入稀盐酸淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转干燥溶剂，柱层析（PE:EA=9:1）得到产物
- 条件：20℃，13小时
- 产率：78.3%
- 参考文献：[1] Green Chemistry, 2018, vol.20, #4, p.804-808；[2] Chemistry - A European Journal, 2009, vol.15, #1, p.125-135；[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol.59, #14, p.6772-6790；[4] Patent: CN105566276, 2016, A；[5] Helvetica Chimica Acta, 2005, vol.88, #1, p.120-153；[6] Journal of the Chemical Society - Perkin Transactions 1, 1997, #19, p.2925-2929；[7] ChemMedChem, 2010, vol.5, #9, p.1616-1630；[8] Tetrahedron, 1994, vol.50, #38, p.11097-11112；[9] Patent: US2014/275008, 2014, A1；[10] Patent: WO2016/160755, 2016, A1；[11] Journal of Fluorine Chemistry, 2015, vol.179, p.106-115；[12] Journal of the American Chemical Society, 1952, vol.74, p.5346；[13] Journal of the Chemical Society - Perkin Transactions 1, 1997, #19, p.2925-2929；[14] Rasayanam, 1936, vol.1, p.1,14；[15] Zhurnal Obshchei Khimii, 1944, vol.14, p.211,213；[16] Chem.Abstr., 1945, p.2286；[17] Chemical Communications, 2015, vol.51, #32, p.7012-7014；[18] Chemical Research in Toxicology, 2018
路线2：
- 原料：2,6-二甲氧基苯甲醛、HCl（1N，1755mL）、甲基叔丁基醚（1560mL+780mL）、饱和NaHCO₃（780mL）、NaCl溶液（780mL）、乙腈（780mL）
- 步骤：向反应溶液中加入1N HCl，保持温度<20℃；用6M HCl调pH至0.7-0.8，搅拌16小时；分离有机相，加入甲基叔丁基醚，用1N HCl和饱和NaHCO₃洗涤；浓缩至~280mL，加入乙腈再次浓缩，加热溶解后冷却至室温，接种后冷却至-20℃至-15℃搅拌1-2小时，过滤，DCM洗涤，氮气流干燥
- 条件：20℃，16小时
- 产率：65.6%
- 参考文献：[1] Patent: WO2017/197083, 2017, A1
通用合成步骤（补充）：
- 原料：2,6-二甲氧基苯甲醛（100g，601.78mmol）、AlCl₃（240g，1.80mol）、二氯甲烷（1200mL+800mL）、稀盐酸（2M）、乙酸乙酯/石油醚（1:200至1:50）
- 步骤：在3000mL三颈圆底烧瓶中加入AlCl₃的二氯甲烷溶液，冷却至0℃，缓慢滴加2,6-二甲氧基苯甲醛的二氯甲烷溶液，滴加完毕后室温搅拌过夜；淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机层，真空浓缩，硅胶柱层析纯化
- 条件：0℃至室温，过夜
- 产率：48%
- 参考文献：[1] Green Chemistry, 2018, vol.20, #4, p.804-808；[2] Chemistry - A European Journal, 2009, vol.15, #1, p.125-135；[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol.59, #14, p.6772-6790；[5] Helvetica Chimica Acta, 2005, vol.88, #1, p.120-153
