化学合成，医药噁拉戈利中间体；用作AZD9291（奥斯替尼）中间体。
医药
路线1：以2,4-二氯嘧啶和1-甲基-1H-吲哚为原料
- 步骤: 1）将石墨烯负载的FeCl₃催化剂置于乙醇和甲基乙基酮混合溶液（500ml，乙醇:甲基乙基酮=4:1）中，加入100g 2,4-二氯嘧啶，30-40℃搅拌20min；2）降温至15℃，加入1-甲基-1H-吲哚（控制温度≤15℃）；3）滴加后以5℃/h升温至30℃反应3h，再以5℃/h升温至40℃反应2h，最后升温至50℃反应1h；4）冷却至室温，微滤除催化剂，滤液减压干燥，加正庚烷搅拌6-8h，干燥得产物。
- 条件: 催化剂：石墨烯负载FeCl₃；溶剂：乙醇-甲基乙基酮混合液；温度：30-40℃（阶段1），15-50℃（阶段2）；时间：0.33h（阶段1），6h（阶段2）；后处理：微滤、减压干燥、正庚烷沉淀。
- 收率: 92%（HPLC纯度99.3%）
- 参考文献: [1] CN106957304, 2017, A；[2] EP3181559, 2017, A1；[3] WO2013/14448, 2013, A1；[4] EP3205650, 2017, A1；[5] EP3181560, 2017, A1；[6] J. Med. Chem., 2014, 57(20), 8249-8267；[7] J. Chem. Res., 2015, 39(6), 318-320；[8] WO2017/205459, 2017, A1；[9] WO2018/119441, 2018, A1；[10] CN105237515, 2016, A；[11] EP3216786, 2017, A1；[12] CN107043369, 2017, A；[13] CN108503627, 2018, A；[14] CN108658943, 2018, A；[15] Eur. J. Med. Chem., 2019, 367-380
路线2：以3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚和CH₃I为原料
- 步骤: 1）将NaH（1.707g，42.68mmol，40%矿物油分散体）分批加入0℃冷却的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚（中间体131，8.168g，35.57mmol）的THF（250mL）溶液中，0℃搅拌0.5h；2）加入CH₃I（2.67mL，42.68mmol），0℃继续搅拌3h；3）加入饱和NaHCO₃终止反应，用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO₃、水、饱和NaCl洗涤；4）真空浓缩后FCC纯化（0-20%CH₃OH的CH₂Cl₂洗脱）得产物。
- 条件: 催化剂：NaH；溶剂：THF；温度：0℃；时间：0.5h（阶段1），3h（阶段2）；后处理：FCC纯化。
- 收率: 96%
- 参考文献: [1] WO2013/14448, 2013, A1；[2] J. Med. Chem., 2014, 57(20), 8249-8267；[3] WO2017/117070, 2017, A1；[4] US2008/146565, 2008, A1
路线3：以3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚和甲醛为原料
- 步骤: 1）将1.5L甲醇、229g 3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚、90g甲醛、10g钯碳加入高压釜；2）20℃、0.2MPa H₂气氛下搅拌3h；3）蒸发至干，乙腈重结晶得产物。
- 条件: 催化剂：10% Pd/C；溶剂：甲醇；温度：20℃；压力：0.2MPa；时间：3h；后处理：乙腈重结晶。
- 收率: 86.4%
- 参考文献: [1] CN106674203, 2017, A
通用步骤：以2,4-二氯嘧啶和N-甲基吲哚为原料
- 步骤: 1）1L三颈烧瓶中加入40g 2,4-二氯嘧啶和200mL 1,2-二甲氧基乙烷(DME)，搅拌溶解；2）冷却至10-15℃，分批加入45g FeCl₃（控制温度≤35℃），每加完搅拌15min；3）缓慢滴加52.8g N-甲基吲哚，加热至50℃搅拌过夜；4）冷却至5-10℃，滴加甲醇-水(1:2)混合液，过滤，甲醇洗涤，50℃减压干燥得产物。
- 条件: 催化剂：FeCl₃；溶剂：1,2-二甲氧基乙烷；温度：10-15℃（加FeCl₃），50℃（反应）；时间：0.25h（加FeCl₃），过夜（反应）；后处理：甲醇-水沉淀、过滤、干燥。
- 收率: 85%
- 参考文献: [3] WO2013/14448, 2013, A1
