化学合成
化学合成
路线1：以1-(5-溴-2-氟苯基)乙酮为原料
- 步骤: 将1-(5-溴-2-氟苯基)乙酮（66.0g，304mmol）和350mL无水肼加入1升圆底烧瓶，回流5小时后冷却至室温，减压蒸发过量肼，加水溶解后过滤，用乙酸乙酯萃取并洗涤，干燥浓缩得产物。
- 条件: 117℃回流5小时；减压蒸发；乙酸乙酯萃取、水洗涤、饱和盐水洗涤
- 收率: 94%
- 参考文献: [1] Patent: WO2009/11880, 2009, A2. Page/Page column 95-96；[2] Patent: WO2006/44860, 2006, A2. Page/Page column 23-24；[3] Patent: WO2009/144554, 2009, A1. Page/Page column 43；[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 55, #2, p.935-942；[5] Patent: US2006/142307, 2006, A1. Page/Page column 24；等
路线2：以2-氨基-5-溴苯乙酮为原料
- 步骤: 将2-氨基-5-溴苯乙酮80g加入600ml 37%盐酸中，0-10℃下加入NaNO2水溶液（80g亚硝酸钠溶于400ml水），搅拌1小时，再加入SnCl2·H2O盐酸溶液（200g溶于300ml 37%盐酸），过夜后倒入冰水，调节pH=8，过滤得产物。
- 条件: Stage #1: 0-20℃，1小时；Stage #2: 20℃，过夜；盐酸、亚硝酸钠、氯化亚锡二水合物参与反应
- 收率: 81%
- 参考文献: [1] Patent: CN102898374, 2016, B. Paragraph 0033-0034
路线3：以5-溴-3-甲基-1H-吲唑为目标产物（Beilstein登记号10424854）
- 步骤: 用4-乙基-2-乙基苯胺（5.00mL，35.3mmol）在冰醋酸（300mL）中的溶液处理NaNO2（2.43g，35.2mmol）的水溶液（10mL），搅拌4.5小时后浓缩，硅胶柱色谱纯化得产物。
- 条件: 冰醋酸、亚硝酸钠水溶液，4.5小时；硅胶柱色谱（CH2Cl2/MeOH=100:0至97:3）
- 收率: 57%
- 参考文献: [1] Patent: WO2008/86404, 2008, A1. Page/Page column 124；[2] Patent: WO2012/119046, 2012, A2. Page/Page column 100-101
