化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：887757-48-4）
- 步骤: A. 2-（4-（二氟甲氧基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷：将1-溴-4-（二氟甲氧基）苯（1g，4.48mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双（1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷）（1.2g，4.71mmol）、乙酸钾（1.3g，13.4mmol）和PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物（0.18g，0.22mmol）的DMF（15mL）溶液在氮气下于90℃搅拌1小时。反应完成后，用DCM稀释，用水洗涤，用饱和NaHCO₃溶液洗涤，盐水洗涤，有机相用MgSO₄干燥并浓缩。通过ISCO快速色谱法（硅胶/己烷/乙酸乙酯100:0至50:50梯度）纯化粗产物，得到目标产物（1.12g，3.32mmol，74.0％产率）。
- 条件: 氮气保护；90℃；1小时
- 收率: 74%
- 参考文献: [1] Organic Process Research and Development, 2018, vol. 22, # 4, p. 557 - 561；[2] Patent: WO2010/104830, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 98-99；[3] Patent: US2012/329802, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 33；[4] Patent: US2007/60623, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 49；[5] Patent: WO2009/26276, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 49-50；[6] Patent: WO2009/26204, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 46；[7] Patent: WO2012/3283, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 164；[8] Patent: WO2012/167423, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 39-40；[9] Patent: US2014/121200, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0190; 0191；[10] Patent: WO2018/98499, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 214
合成路线 2（2. 合成：887757-48-4）
- 步骤: 1-（二氟甲氧基）-4-碘苯（1.35g，5.00mmol）、4,4,5,5-四甲基-2-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（1.413g，5.56mmol）、AcOK（1.47g，14.98mmol）和Pd(dppf)C1₂（186mg，0.25mmol）的二恶烷（30mL）/水（3mL）溶液在95℃和氮气下搅拌2小时。反应完成后，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1:50）洗脱，得到标题化合物（660mg，49％）。
- 条件: 氮气保护；95℃；2小时
- 收率: 49%
- 参考文献: [1] Patent: WO2015/52264, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 01004; 01005
合成路线 3（3. 合成：887757-48-4）
- 步骤: 参考例79：在-60℃，10分钟内将正丁基锂（3.7mL，2.4mmol己烷溶液）滴加到4-溴-（二氟甲氧基）苯（2g，9mmol）的醚溶液（20mL）中，搅拌1小时。在-60℃下5分钟内滴加硼酸三异丙酯（1.88g，10mmol）的醚溶液（10mL），搅拌1小时后室温搅拌1小时。加入10％磷酸水溶液（10mmol），搅拌1小时。分离乙醚层，用1N氢氧化钠水溶液萃取，酸化萃取液，用乙醚萃取。干燥乙醚层并减压浓缩。通过硅胶柱层析（己烷/乙酸乙酯，7:3）纯化，得到4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）苯基二氟甲基酯醚（0.06g，11％）。
- 条件: 氮气保护；-60℃；1小时（正丁基锂滴加）；-60℃（硼酸三异丙酯滴加）；1小时（室温）；10℃（磷酸水溶液加入）；1小时（搅拌）；减压浓缩
- 收率: 11%
- 参考文献: [1] Patent: EP1820799, 2007, A1
一般步骤：
在氮气保护下，将1-溴-4-(二氟甲氧基)苯（1g，4.48mmol）、联硼酸频那醇酯（1.2g，4.71mmol）、乙酸钾（1.3g，13.4mmol）和PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物（0.18g，0.22mmol）溶于DMF（15mL）中，于90℃搅拌反应1小时。反应完成后，用二氯甲烷稀释，依次用水、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，有机相用无水MgSO₄干燥，浓缩。粗产物通过ISCO快速色谱法（硅胶柱，洗脱剂为100:0至50:50的己烷/乙酸乙酯梯度）纯化，得到目标产物（1.12g，3.32mmol，产率74.0%）。
- 参考文献: [1] Organic Process Research and Development, 2018, vol. 22, # 4, p. 557 - 561；[2] Patent: WO2010/104830, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 98-99；[3] Patent: US2012/329802, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 33；[4] Patent: US2007/60623, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 49；[5] Patent: WO2009/26276, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 49-50
