化学合成
化学合成
路线1：以1,3-二溴-5-氟苯为原料的格氏试剂法
- 步骤：冰浴下将2M异丙基氯化镁（10mL，20mmol）溶于5mL四氢呋喃，加入1,3-二溴-5-氟苯（4.0g，15.70mmol）的四氢呋喃溶液搅拌2小时，加热至20℃反应30分钟；冷却至0℃滴加N,N-二甲基甲酰胺（2.5mL，31.50mmol），搅拌1.5小时后室温搅拌12小时；加20mL饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱色谱纯化。
- 条件：Stage #1：异丙基氯化镁，四氢呋喃，20-30℃，冰浴冷却，惰性氛围；Stage #2：0-20℃，反应13.5小时。
- 收率：81%
- 参考文献：[1] Patent: US6355648, 2002, B1. Location in patent: Page column 33-34 [2] Patent: CN103030646, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0738; 0740-0743 [3] European Journal of Organic Chemistry, 2017, vol. 2017, # 4, p. 818 - 826 [4] Patent: US2007/88053, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 21 [5] Patent: CN105722823, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0502; 0503
路线2：以(3-溴-5-氟苯基)甲醇为原料的氧化法
- 步骤：10℃下向(3-溴-5-氟苯基)甲醇（2g，9.75mmol）和三乙胺（2.72mL，19.5mmol）的二甲基亚砜（25mL）溶液中分批次加入三氧化硫-吡啶（3.11g，19.5mmol），室温搅拌30分钟；反应物倒入冰水/戊烷分层，有机物用1M硫酸氢钾、水、盐水洗涤，硫酸镁干燥浓缩，柱层析（3%乙酸乙酯/己烷）纯化。
- 条件：三氧化硫-吡啶、三乙胺，二甲基亚砜，10-20℃，反应0.5小时。
- 收率：73%
- 参考文献：[1] Patent: US2007/249607, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 82 [2] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, # 6, p. 1864 - 1868
路线3：以1,3-二溴-5-氟苯为原料的锂化法
- 步骤：-78℃下将1,3-二溴-5-氟苯（12.39mL，98.5mmol）的四氢呋喃（20mL）溶液滴加到正丁基锂（64.61mL，103.4mmol，1.6M）的四氢呋喃/己烷溶液中，搅拌45分钟；加入二甲基甲酰胺（7.62mL，98.5mmol），-78℃搅拌1.5小时后移除冷却浴搅拌10分钟；加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙醚萃取，水洗、盐水洗，硫酸镁干燥浓缩，硅胶色谱（0-10%乙酸乙酯/己烷）纯化。
- 条件：Stage #1：正丁基锂，四氢呋喃、己烷、水，-78℃，反应0.75小时；Stage #2：-78-20℃，反应1.67小时；Stage #3：氯化铵，四氢呋喃、己烷、水。
- 收率：55.3%
- 参考文献：[1] Patent: US2007/225267, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 66-67 [2] Patent: US2005/239881, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 39
