483324-01-2 4-(3-吡啶基)-2-氯嘧啶

名称和标识

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用途与制备

化学合成

路线1：Suzuki偶联法

步骤：在250mL三颈烧瓶中，将2,4-二氯嘧啶（5.0g，33.56mmol）溶于1,4-二恶烷和水（4：1,50mL）的混合溶液中，加入3-硼酸吡啶（4.95g，40.27mmol）、碳酸钾（9.28g，67.12mmol）和Pd(dppf)Cl₂（2.45g，3.36mmol）；用氩气置换体系三次，逐渐加热至90℃反应4小时；反应后减压浓缩除去大部分溶剂，加入乙酸乙酯（150mL）和水（100mL）萃取分离，水相再用乙酸乙酯（80mL）萃取；合并有机相，依次用水（80mL×2）、饱和盐水（80mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥3小时，过滤浓缩得粗品；粗品加石油醚（含乙酸乙酯6mL）搅拌1小时，过滤真空干燥得产物。
条件：以(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯为催化剂，碳酸钾为碱，1,4-二恶烷/水（4:1）为溶剂，氩气保护下90℃反应4小时。
收率：74.6%，HPLC纯度大于95%。
参考文献：[1] Patent: CN106243083, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0037-0039; 0044-0046; 0051-0053 [2] Patent: WO2011/8788, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 28-29 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2017, vol. 27, # 15, p. 3259 - 3263 [4] Patent: US2004/122237, 2004, A1. Location in patent: Page 179 [5] Patent: WO2013/66839, 2013, A2. Location in patent: Page/Page column 31

路线2：有机锂试剂法

步骤：向正丁基锂（2.5摩尔己烷溶液，13.5毫升，34毫摩尔）的无水二乙醚（50mL）溶液中，在氩气下-78℃加入3-溴吡啶（3mL，31mmol），搅拌1小时；分批加入2-氯嘧啶（3.6g，31mmol）的无水二乙醚（30mL）悬浮液，-30℃搅拌30分钟后升温至0℃保持1小时；加入水（1mL）的THF（10mL）溶液淬灭，再加入DDQ（7.6g，34mmol）的THF（25mL）溶液，室温搅拌15分钟；冷却至0℃，用己烷（25mL）和3N NaOH水溶液（25mL）处理，搅拌5分钟后用水（100mL）稀释，乙酸乙酯萃取；合并有机层水洗，MgSO₄干燥，浓缩过滤得产物。
条件：Stage1：正丁基锂、无水二乙醚，氩气保护-78℃反应1小时；Stage2：-30℃搅拌30分钟后升温至0℃保持1小时；Stage3：DDQ、THF，0-20℃反应0.25小时。
收率：53%。
参考文献：[1] Organic Letters, 2005, vol. 7, # 19, p. 4113 - 4116 [2] Patent: WO2014/202763, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 48-49

路线3：亚硫酰氯氯化法

步骤：将2-氧代-4-(3-吡啶基)-嘧啶和1.73g亚硫酰氯加入20.0ml反应烧瓶，加入催化剂DMF770μL，70℃反应6小时（TLC监测原料消失）；冷却后倒入400ml冰水中，用氢氧化钠溶液调节至pH8，乙酸乙酯萃取；萃取液无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸发至干得浅黄色固体。
条件：亚硫酰氯为氯化剂，DMF为催化剂，70℃反应6小时。
收率：65%。
参考文献：[1] Patent: CN105801559, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0045; 0063; 0064 [2] Patent: US2006/149061, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 8