化学合成
化学合成
路线1：以4-（氧杂环丁烷-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯为原料脱保护
- 步骤：将三氟乙酸（100mL，33.0当量，1327.9mmol）加入到4-（氧杂环丁烷-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（9.8g，1.0当量，40.2mmol）的CH₂Cl₂（500mL）溶液中，室温搅拌30分钟；反应液浓缩后上SCX-2柱，依次用CH₂Cl₂/MeOH（1:1）、纯MeOH洗脱，再用2M NH₃的MeOH溶液洗脱产物，浓缩得无色油状物。
- 条件：三氟乙酸/二氯甲烷体系，20℃反应0.5小时。
- 收率：98%。
- 参考文献：[1] Patent: WO2013/152198, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00767; 00768 [2] Patent: WO2016/157091, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 36-37
路线2：以4-（氧杂环丁烷-3-基）哌嗪-1-羧酸苄酯为原料脱保护
- 步骤：在1L佛罗宁中加入Pd(OH)₂（1.661g，2.366mmol）、MeOH（130.8mL）和EtOAc（261.6mL），脱气后加入4-（氧杂环丁烷-3-基）哌嗪-1-羧酸苄酯24（32.7g，118.3mmol），氢气氛下搅拌过夜；过滤后浓缩滤液得橙色油状物。
- 条件：钯(II) hydroxide/甲醇-乙酸乙酯体系，氢气氛反应。
- 收率：100%（定量收率）。
- 参考文献：[1] Patent: WO2014/89379, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00443 [2] Patent: US2015/158872, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0511; 0514 [3] Patent: US2012/277205, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 31-32 [4] Patent: WO2012/146318, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 70
路线3：以R7为原料反应制备
- 步骤：向R7（500mg，1.35mmol）的乙醚溶液中加入甲醇钠（150mg，2.78mmol），室温搅拌2天；滤出沉淀物后通过快速色谱法纯化（氨基相，洗脱液：二氯甲烷/甲醇=95:5）。
- 条件：甲醇钠/乙醚体系，15-25℃反应48小时。
- 收率：86%。
- 参考文献：[1] Patent: WO2016/16242, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 48; 49
