度洛西汀是第三代抗抑郁药,临床使用其盐酸盐(商品名Cymbalta/欣百达),用于治疗抑郁症(包括内源性和非内源性抑郁及伴发疼痛症状)、糖尿病性神经病变所致疼痛,也可用于治疗紧张性尿失禁。作为5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的双重抑制剂,能有效改善抑郁患者的情绪不适症状和疼痛性躯体症状,同时对中枢性疼痛有抑制作用。
医药
路线1:以(S)-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为原料
- 步骤1:(S)-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇67在氢化钠作用下于二甲亚砜(DMSO)中与1-氟萘进行SNAr氧醚化反应,生成N-甲基度洛西汀65;
- 步骤2:N-甲基度洛西汀65与氯甲酸苯酯(或氯甲酸三氯乙酯)反应生成度洛西汀的氨基甲酸酯88;
- 步骤3:不经分离直接水解氨基甲酸酯88,制得度洛西汀64。
路线2:以(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为原料
- 步骤1:以2-乙酰噻吩71为起始原料,在氢化钠催化下与碳酸二乙酯发生羰基α-C-酰化反应生成3-氧代-3-(2-噻吩基)-丙酸乙酯75;
- 步骤2:酮酸酯75在手性催化剂存在下用甲酸发生不对称还原反应生成(S)-3-羟基-3-(2-噻吩基)-丙酸乙酯74;
- 步骤3:(S)-3-羟基-3-(2-噻吩基)-丙酸乙酯74与甲胺的甲醇溶液室温发生胺解反应制得(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-丙酰氨73;
- 步骤4:醇酰胺73用红铝或硼烷(由硼氢化钠和碘就地产生)将酰胺羰基还原为亚甲基生成(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇72;
- 步骤5:(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇72用上述类似SNAr氧醚化反应方法,与1-氟萘反应制得度洛西汀64。
早期合成路线
- 步骤1:2-乙酰噻吩71在乙醇中与二甲胺盐酸盐69和多聚甲醛70发生Mannich反应生成3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮68;
- 步骤2:酮叔胺68经硼氢化钠还原为醇叔胺67的消旋体,接着用(S)-(+)-扁桃酸进行拆分得到(S)-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇67;
- :同路线1的步骤1-3。