702-82-9 3-氨基-1-金刚烷醇

常温运输。WGK Germany:3。危险等级:IRRITANT。海关编码:29221990。存储类别:11 - 可燃固体。危险性类别:眼部刺激 类别2；经皮刺激 类别2；特异性靶器官毒性-一次接触，类别3。危险性质：否；危险品属性：非危险品。

作为有机合成中间体和医药中间体，用于实验室有机合成和化工医药研发；主要用于制备维格列汀等治疗2型糖尿病的金刚烷衍生物药物。

医药; 有机合成

路线1：以1-金刚烷胺盐酸盐为原料

• 步骤：在0℃下向含1金刚烷胺盐酸盐（100mg，0.53mmol）的圆底烧瓶中加入浓硫酸（2ml，37.1mmol）和浓硝酸（0.2ml，4.46mmol）的混合物，10℃搅拌2小时；加冰冷的水，用固体氢氧化钠调至碱性至沉淀出现，过滤收集湿固体，溶解于DCM搅拌30分钟，过滤除固体并洗涤，浓缩DCM溶液得产物。
• 条件：0-10℃反应2小时。
• 收率：81%。
• 参考文献：[1] Pharmaceutical Chemistry Journal, 1990, vol.24, #1, p.35-39；[2] Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 1990, vol.24, #1, p.29-31；[3] Tetrahedron Letters, 2017, vol.58, #15, p.1456-1458；[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol.59, #3, p.947-964；[5] European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol.92, p.554-564；[6] Patent: EP2966062, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0063; 0069；[7] Patent: WO2011/101861, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 17；[8] Patent: CN105523985, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0049; 0050; 0051; 0052; 0053；[9] Patent: CN106432026, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0033; 0034; 0035；[10] Patent: CN103804204, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0020; 0021; 0022。

路线2：以1-金刚烷基胺为原料的放大路线

• 步骤：实施例1：在5.0L4颈部RBF中加浓硫酸（300mL，2V）冷却至5-10℃，加1-金刚烷基胺（150g，1eq.）搅拌得澄清溶液，保持5-15℃；制备硝化混合物（150mL65-70%硝酸加450mL浓硫酸，0-10℃），加入反应物料保持20±5℃，搅拌3-5小时；冷却至0-5℃，加水（150mL→300mL→1050mL），冷却至0-5℃加50%NaOH溶液保持0-40℃，35-40℃搅拌1小时；过滤固体用水洗涤，湿重185g，60-70℃减压干燥；干燥固体与IPA（750mL）混合50-60℃加热1小时，冷却至20-25℃过滤，IPA洗涤；蒸馏IPA至残留液冷却至40-45℃，加环己烷（1200mL）加热至50-55℃，减压蒸馏环己烷（900mL），过滤固体环己烷洗涤，60℃减压干燥10-12小时。
• 条件：Stage #1: 硫酸、硝酸在水中5-25℃；Stage #2: 0-40℃反应1小时。
• 收率：90%；GC纯度>98%；熔点：265℃；1H NMR（CDCl3,400MHz）δ：1.35-1.48（m，14H，6xCH2,1NH2）；2.08（brs，2H，2*CH）；4.36（s，1H，OH）。
• 参考文献：[1] Patent: WO2015/128718, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 15；[2] Tetrahedron, 2018, vol.74, #24, p.2905-2913；[3] Russian Journal of Organic Chemistry, 2009, vol.45, #8, p.1137-1142。

路线3：以金刚烷甲酸为底物的路线

• 步骤：(1)向液溴中缓慢添加金刚烷甲酸，无水三氯化铝催化，先20℃-10℃搅拌回流48-60小时，再20℃-30℃反应5小时，合成3-溴-1-金刚烷甲酸；(2)3-溴-1-金刚烷甲酸与三乙胺、叠氮磷酸二苯酯和叔丁醇，有机溶剂中80℃-110℃反应12-16小时，合成3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷；(3)3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷于过量10%氢溴酸溶液中回流24-48小时，合成溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇；(4)溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇与等摩尔氢氧化钠溶液混合，搅拌加热至30℃，冷却析出固体，抽滤真空干燥得产物。

路线4：以金刚烷胺盐酸盐为原料的甲醇钠处理路线

• 步骤：在反应瓶中加96%-98%浓硫酸300毫升搅拌冷却至5℃以下，缓慢滴入68%硝酸30毫升，冷却下分批加冰盐酸盐24g；升温至25℃搅拌反应10小时；降温至15℃以下，搅拌下缓慢加入甲醇钠甲醇溶液400ml（25%，1.80mol）至pH>14，30℃搅拌30min；消除固体无机盐，滤液100ml搅拌加热回流1小时，过滤，滤液减压浓缩得白色结晶3-羟基-1-金刚烷胺（2）19.5g。
• 条件：甲醇钠在甲醇中30℃反应30分钟。
• 收率：89.4%。
• 参考文献：[1] Patent: CN105439873, 2016, A. Location in patent: Paragraph 009; 0019; 0020