75607-67-9 单磷酸氟达拉滨

运输信息：冰袋运输。危险描述：非危险化学品（sinopharm_reagent）；WGK Germany:3，海关编码:2934990002，存储类别:11 - 可燃固体，危险性类别:生殖细胞致突变性 类别2，生殖毒性 类别2（chemicalbook）；危险品运输编码:UN 2811 6.1/PG 3（molbase）

抗肿瘤药，用于慢性淋巴细胞白血症；磷酸氟达拉滨，化学名称9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟腺嘌呤-5'-磷酸酯，用于治疗慢性淋巴细胞白血病。作用机理是通过促进肿瘤细胞凋亡，抑制DNA合成发挥药效。不良反应包括骨髓抑制、感染等。

医药

路线1：以氟达拉滨为原料磷酸化合成

• 步骤: 将氟达拉滨与磷酸三乙酯、三氯氧磷在甲苯中反应，经碱化、树脂处理、真空蒸发、重结晶等步骤得到产物。
• 条件: Stage #1: 氟达拉滨（19.5g, 0.0683mol）和(EtO)3PO（79.1ml, 0.465mol）在-15/-20℃反应器中，滴加POCl3（15.3ml, 0.164mol），保持-10/-15℃搅拌48h；加入冷甲苯（780ml），-10/-15℃搅拌1-2h后过滤，滤饼用甲苯洗涤；潮湿固体悬浮于水（40ml），用32%NaOH调pH至11，经Dowex树脂处理，真空蒸发至沉淀，过滤干燥；重结晶：悬浮于10倍水，70℃加热1h，热过滤，丙酮洗涤。
• 收率: 40%（10g产物），纯度>97.5%（重结晶后>99%）。
• 参考文献: WO2005/40183, 2005, A2；Advanced Synthesis and Catalysis, 2014, 356(2-3), 563-570

路线2：以氟达拉滨为原料磷酸化合成

• 步骤: 氟达拉滨（10g）与磷酸三乙酯（90mL）、磷酰氯（6mL）在-5~-10℃反应15h；加入纯水（50mL），二氯甲烷洗涤，50%NaOH调pH=3，35-40℃减压浓缩，重结晶；粗产物经NaOH溶解、盐酸沉淀、乙醇水洗涤、真空干燥得产物。
• 条件: 反应温度-5~-1℃，搅拌15h；后处理：加纯水，二氯甲烷洗涤，50%NaOH调pH=3，减压浓缩，重结晶。
• 收率: 96.5%（纯度99.9%）。
• 参考文献: CN104592337, 2018, B；CN105859812, 2016, A

路线3：多步合成氟达拉滨后磷酸化

• 步骤: 1. 2,6-二乙酰氨基-9-β-(2',3',5'-O-三苄基-D-阿拉伯糖基)嘌呤制备：四氯乙烯30ml、2,3,5-O-三苄基-D-阿拉伯糖基氯代物24.2g、2,6-二乙酰氨基嘌呤12.2g、DMAP 1.44g、4A分子筛9.5g，氩气保护回流2h，抽滤洗涤得产物5.6g（收率91.6%）；2. 2,6-二氨基-9-β-(2',3',5'-O-三苄基-D-阿拉伯糖基)嘌呤制备：1mol/L甲醇钠甲醇溶液240ml与上述产物14.0g，回流4h后冷至0℃过夜，抽滤得9.8g（收率80.6%）；3. 9-β-(2',3',5'-O-三苄基-D-阿拉伯糖基)-2-氟腺嘌呤制备：THF 20ml与上述产物3.60g，冰盐浴-10℃滴加40%HBF4（16.3ml）和饱和亚硝酸钠（2.7ml），补加后继续反应，调pH7-8，提取干燥，氨/甲醇处理后重结晶得1.47g（收率40%）；4. 氟达拉滨合成：甲醇16ml与上述产物1.4g，Pd/C（2.65g）和甲酸铵1.29g，回流2h后补加甲酸铵，过滤浓缩，水/甲醇重结晶得0.639g（收率88.9%）；5. 磷酸氟达拉滨合成：(EtO)3PO 2.3ml与氟达拉滨0.25g，冰浴0℃滴加POCl3（0.18ml），补加后继续反应，调pH2，提取、活性炭处理、减压浓缩、水重结晶得195mg（收率60.5%）。
• 收率: 路线3总收率约60.5%（以氟达拉滨计），纯度>99%。
• 参考文献: 专利CN104592337, CN105859812