184475-35-2 吉非替尼

常温运输。危险性质：非危险化学品。WGK Germany:3。海关编码:29349990。存储类别:6.1C - 可燃，急性毒性 类别3。毒性化合物或者引起慢性影响的化合物。危险性类别:急性毒性 类别4 经口；危害水生环境-长期危害 类别1；致癌性 类别2；严重眼损伤 类别1；生殖毒性 类别1B；经皮刺激 类别2；特异性靶器官毒性-反复接触类别2 经口。RTECS号:HP1149700。危险标志:GHS07。危险性防范说明:P301 + P312 + P330; P305 + P351 + P338。危险性描述:H302; H315; H319; H335。信号词:Warning。

吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)；通过阻断细胞表面EGFR信号传导通路，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。

医药

路线1：

• 步骤1：6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮制备：2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸30g(0.15mol)与盐酸甲脒48g(0.60mol)混合，真空油浴加热至210℃反应45min，冷却后加NaOH溶液，抽滤得28g烟灰色固体，收率89.5%，mp>250℃。
• 步骤2：6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮制备：6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮26.5g与甲磺酸80ml、L-蛋氨酸40g混合，40℃反应8h，倾入水中抽滤，得9g灰白色固体，收率36.4%，mp200℃。
• 步骤3：6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮制备：6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮14g与乙酸酐110ml、三氟化硼乙醚络合物3ml混合，40℃反应4h，倾入冰水抽滤得16.5g白色粉末，收率95.6%，mp>200℃。
• 步骤4：6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐制备：6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮15g与二氯亚砜10ml、DMF100ml混合，70℃反应6h，减压浓缩后加冰水抽滤，得16g土黄色固体，收率88%，mp>200℃。
• 步骤5：6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐制备：6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐18.5g与3-氯-4-氟苯胺9.5g、异丙醇420ml混合，90℃回流反应5-6h，抽滤得14.5g淡米黄色固体，收率52.1%，mp>200℃。
• 步骤6：4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉制备：6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐10g与NaOH水溶液20ml、甲醇200ml混合，40℃反应6h，调pH后抽滤得7g白色鳞片状固体，收率95.2%。
• 步骤7：1-(3-氯丙基)吗啉制备：吗啉72g与1-氯-3-溴丙烷60g、苯400ml、无水K2CO3 70g混合，室温搅拌1h后微沸反应1.5h，回流反应3h，抽滤后用盐酸提取，NaOH调pH10，乙醚提取得42.9g无色液体，收率57.3%，bp57-60℃/400Pa。
• 步骤8：吉非替尼合成：1-(3-氯丙基)吗啉10g与NaOH混合反应0.5h，滴加4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉5.2g，40℃反应4h，减压蒸除溶剂，甲苯重结晶得7.5g浅黄绿色固体，收率58.1%，mp117-119℃。