主要用于化学合成领域,作为中间体参与相关化合物的制备。
化学合成
合成路线 1(1. 合成:179552-75-1)
- 步骤:将(3-氯-4-氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺悬浮在100ml甲醇中,加入2ml 50%NaOH水溶液,加热至70℃反应2小时;将混合物倒入水中搅拌30分钟,过滤、洗涤并真空干燥,得到(3-氯-4-氟-苯基)-(7-甲氧基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺;使用阮内镍催化剂在THF中还原该中间体,过滤并蒸发,得到N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲氧基-喹唑啉-4,6-二胺;将该产物与4-氯-丁-2-烯酰氯反应,得到4-氯-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-酰胺;将300g该酰胺和78mg氮杂环庚烷溶于5ml THF中,氮气吹扫后加入0.25ml DIEA,70℃搅拌2天;用20ml乙酸乙酯稀释,水洗、盐水洗涤,Na₂SO₄干燥,经快速色谱分离(0-4%甲醇的氯仿溶液),用过量HCl和乙醚处理后蒸发,得到目标产物。
- 条件:With hydrogen In tetrahydrofuran(还原步骤);加热至70℃(第一步反应);70℃搅拌2天(最后一步反应)。
- 收率:99%(N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲氧基-喹唑啉-4,6-二胺);33%(最终产物)。
- 参考文献:[1] Patent: US2005/250761, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 22;[2] Patent: WO2018/119441, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00620; 00621;[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2016, vol. 24, # 7, p. 1495 - 1503;[4] Patent: WO2014/177038, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00194;[5] Patent: CN103987700, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0186-0188;[6] Patent: EP2716633, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column;[7] Patent: US2014/161801, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0081-0083;[8] Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, # 21, p. 6880 - 6888;[9] Patent: US2015/65709, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0042; 0043; 0044;[10] European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 102, p. 445 - 463;[11] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2016, vol. 24, # 16, p. 3359 - 3370;[12] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 17, p. 8103 - 8124;[13] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2017, vol. 25, # 12, p. 3148 - 3157;[14] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2018, vol. 26, # 8, p. 1740 - 1750。
合成路线 2(2. 合成:179552-75-1)
- 步骤:将化合物0307(3.5g,10.0mmol)、铁粉(11.2g,200.0mmol)、乙醇(100mL)、浓盐酸(2mL)和水(30mL)的混合物加热回流1小时,过滤除去铁粉,滤液浓缩至1/5体积,分离沉淀物并干燥,得到标题化合物0308(2.2g)。
- 条件:With hydrogenchloride; iron In ethanol; water for 1 h; Heating / reflux。
- 收率:69%。
- 参考文献:[1] Patent: WO2008/33747, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 130;[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 5, p. 2000 - 2009;[3] Patent: US2009/111772, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 73。
合成路线 3(以N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺为原料合成N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺)
- 步骤:将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(10g,28.6mmol)溶于乙醇(200mL)和THF(100mL)的混合溶剂中,加入水(50mL)和饱和氯化铵溶液(50mL),随后加入铁粉(6.5g,116mmol),加热至80℃搅拌反应3小时,通过硅藻土过滤,滤饼用乙醇洗涤,向滤液中加水(100mL)析出固体,过滤、干燥得到目标化合物。
- 条件:加热至80℃反应3小时。
- 收率:88%。
- 参考文献:[1] Patent: US2005/250761, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 22;[2] Patent: WO2018/119441, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00620; 00621;[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2016, vol. 24, # 7, p. 1495 - 1503;[4] Patent: WO2014/177038, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00194。