化学合成
化学合成
路线1：以4-[4-(2,5-二甲氧基嘧啶基)]-3-硫脲乙酯为原料
- 步骤：向100mL三颈烧瓶中加入1.5g 4-[4-(2,5-二甲氧基嘧啶基)]-3-硫脲乙酯、0.5g盐酸羟胺、10mL 1,4-二恶烷，再加入1.2g三乙胺和含0.5g甲醇钠的甲醇溶液，反应10-12小时后过滤得白色固体。
- 条件：以1,4-二恶烷/甲醇为溶剂，20-30℃反应。
- 收率：91.2%，含量98.5%。
- 参考文献：CN103739606（2016，B，段落0021、0022、0024）
路线2：以4-[4-(2,5-二甲氧基嘧啶基)]-3-硫代苯基酯为原料
- 步骤：向2000mL四颈烧瓶中加入234.9g原料、294g乙醇、202g水、61.3g羟胺盐酸盐，40℃滴加氢氧化钠水溶液（33.5g/78.2g），保温2小时后升温至50℃反应2小时，冷却至0℃过滤，滤饼用50wt%乙醇冲洗干燥。
- 条件：以乙醇/水为溶剂，40-50℃反应4.5小时。
- 收率：76.4%，含量98.5%。
- 参考文献：CN105294697（2016，A，段落0011、0031、0032）
路线3：以3-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶为原料
- 步骤：向500mL三颈烧瓶中加入9.762g原料和70mL甲醇，搅拌成浆液，28分钟内滴加16.716g 25%甲醇钠甲醇溶液，室温搅拌3小时后加水135mL再搅拌1.5小时，过滤洗涤后真空干燥。
- 条件：以甲醇为溶剂，室温反应。
- 收率：92.8%。
- 参考文献：US6362335（2002，B1，Example 7）；US2002/13230（2002，A1）
其他合成路线概述：
- 从5-氯或5-甲氧基取代的3-氨基-8-甲氧基[1,2,4]三唑[4,3-c]-嘧啶通过在醇溶剂中与甲醇盐反应制备，重排和甲氧基取代可直接完成。
- 以2-甲氧基乙酸甲酯为起始原料，与甲酸甲酯、甲醇钠反应得3-羟基-2-甲氧基丙烯酸甲酯钠盐，再与甲基异硫脲反应得2,5-二甲氧基-4-羟基嘧啶，经三氯氧磷氯化、水合肼反应、溴化氰环合、甲醇钠反应得到目标产物。
- 以2-甲氧基乙酸甲酯为起始原料，与甲酸乙酯、钠反应得钠代-β-羟基-α-甲氧基乙酸甲酯，再与硫脲反应得4-羟基-2-巯基-5-甲氧基嘧啶，经氯乙酸反应、三氯氧磷氯化、水合肼反应、溴化氰和甲醇钠反应得到目标产物。
