化学合成
化学合成
路线1：以5-羧基尿嘧啶为原料
- 步骤: 将5-羧基尿嘧啶（3.01g，16.34mmol）、POCl3（27mL）和N,N-二乙基苯胺（4.5mL）的混合物搅拌并回流2小时，直至5-羧基尿嘧啶完全消耗；将反应混合物冷却至室温后，缓慢倒入冰水（50mL）中，用乙醚（2×100mL）萃取；合并的醚层依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤；经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到目标产物2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯。
- 条件: 回流2小时；冷却至室温后处理。
- 收率: 定量收率（3.6g）。
- 参考文献: [1] Patent: US2009/198057, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 18；[2] Patent: US2006/160817, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 83-84；[3] Patent: US2009/264401, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 47；[5] Patent: WO2011/19405, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 119；[6] Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1954, vol. 588, p. 45,56；[7] Journal of Organic Chemistry, 1955, vol. 20, p. 829,833,835；[8] Patent: US2015/266828, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0367。
路线2：以2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯为原料（11.1）
- 步骤: 将化合物11.1（13.5g，64mmol）溶于THF（100ml）中，加入乙醇（15ml），将混合物在环境温度下搅拌10分钟；蒸发溶剂，回收油状物，用饱和K2CO3溶液水解，用AcOEt（3×250ml）萃取；用NaCl溶液（100ml）洗涤有机相，用Na2SO4干燥；过滤并蒸发后，回收橙色油。
- 条件: 环境温度（20℃）搅拌0.17小时；蒸发溶剂，水解，萃取，洗涤，干燥，过滤，蒸发。
- 收率: 99%（14g）。
- 参考文献: [1] Patent: US2010/222319, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 18；[2] Patent: US2011/251194, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 22；[3] Patent: WO2014/85225, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 53; 54；[4] Patent: WO2015/157127, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 293；[5] ChemMedChem, 2017, vol. 12, # 3, p. 207 - 213。
路线3：以酯1.3为原料
- 步骤: 将酯1.3（22g，120mmol）溶于磷酰氯（60mL，600mmol）中，并用N,N-二乙基苯胺（27mL，167mmol）处理，将混合物加热至105℃直至反应通过HPLC完成；然后将其冷却至室温并缓慢加入1L碎冰中，形成米色沉淀，过滤收集，真空干燥，得到目标产物。
- 条件: 105℃加热至反应完成；冷却至室温后加入碎冰。
- 收率: 85%（22.5g）。
- 参考文献: [1] Patent: WO2009/131687, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 101；[2] Patent: WO2010/129802, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 73-74；[3] Patent: WO2013/91011, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 66; 74；[4] Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2010, vol. 20, # 2, p. 133 - 136。
