4-氟水杨酸甲酯作为中间体或原料，在医药和农药合成中具有重要应用，具体用途需结合下游反应确定。
医药; 农药
路线1：4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯合成（产率87%）
- 步骤：将4-氟-2-羟基苯甲酸（5.0g，32mmol）和H₂SO₄（4mL）的MeOH（26mL）溶液在80℃下搅拌12小时；反应后减压浓缩，加水（10mL），用6N NaOH调pH至8，EtOAc（3×50mL）萃取，合并有机相用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，真空浓缩得产物。
- 条件：80℃，12小时；
- 收率：87%；
- 参考文献：[1] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2012, vol. 60, #2, p.223-234；[2] Patent: WO2018/148204, 2018, A1；[3] Patent: WO2018/172852, 2018, A1；[4] Patent: CN107501260, 2017, A；[5] Acta Chemica Scandinavica, 1997, vol.51, #8, p.881-888；[6] Patent: US2004/176325, 2004, A1；[7] Patent: WO2013/148857, 2013, A1；[8] Tetrahedron Letters, 2016, vol.57, #48, p.5301-5303；[9] Patent: WO2017/153952, 2017, A1。
路线2：4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯合成（产率78%）
- 步骤：将Ru(MesCO₂)(4,4'-dibromobipyridine)(p-cymene)（2.5mol%）、Oxone（2.0eq）和酯（1.0eq）加入密封管，加入TFA与TFAA（体积比0.6:0.4），110℃反应8小时；TLC监测完成后，冰水淬灭，二氯甲烷萃取，有机层Na₂SO₄干燥，旋转蒸发，硅胶柱色谱纯化。
- 条件：110℃，8小时，密封管；绿色化学；
- 收率：78%；
- 参考文献：[1] Tetrahedron Letters, 2017, vol.58, #38, p.3743-3746。
路线3：4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯合成（产率95%）
- 步骤：室温氮气下，向4-氟-2-羟基苯甲酸（5.33g，0.034mol）的无水甲醇（26mL）溶液中加入硫酸（1.5mL），回流过夜；补加硫酸（2.5mL）继续回流过夜；真空除去一半溶剂，倒入冰-H₂O，乙醚（2×）萃取，合并乙醚萃取液用冷饱和碳酸氢钠洗涤，盐水处理，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得产物；或：0℃下向4-氟-2-羟基苯甲酸（100g，0.64mol）的甲醇（1L）溶液中缓慢加入浓硫酸（100mL），升温至室温后70℃回流16小时，冷却后减压浓缩，乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得产物。
- 条件：硫酸催化，甲醇溶剂，加热回流（70-80℃），过夜；
- 收率：95%（或87%）；
- 参考文献：[1] Patent: WO2005/12291, 2005, A1；[2] Patent: EP1424336, 2004, A1；[3] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2012, vol.60, #2, p.223-234；[4] Patent: WO2018/148204, 2018, A1。
