76963-41-2 尼扎替丁

运输信息：常温运输。危险描述：非危险化学品，WGK Germany:3，RTECS号:KM6565000，海关编码:29349990，存储类别:11 - 可燃固体，危险性类别:急性毒性 类别4 经口，毒害物质数据:76963-41-2，毒性：LD50 in mice, rats (mg/kg): 265, >300 i.v.; 1685, 1680 orally (Pioch)

尼扎替丁是口服有效的组胺H₂受体拮抗剂，用于治疗活动性十二指肠溃疡、良性胃溃疡及胃食管反流性疾病，预防十二指肠溃疡复发，作用强度类似雷尼替丁，优于西咪替丁。

医药

路线1：

• 步骤：将N-甲基-L-甲基-2-硫代乙烯胺（NMSM，610g; 4.12mol）与水（1500ml）混合，冷却至20-25℃；将4-（2-氨基乙基）二硫代甲烷-2-二甲基氨基甲基噻唑（1000g; 4.32mol）溶于水（1500ml），在20-25℃加入上述悬浮液；反应混合物升温至30-35℃反应8小时，用甲苯（2×1000ml）萃取，水层经活性炭（50g）55-60℃处理30分钟，HYFLO床过滤后，氯仿（4×1000ml）萃取，减压浓缩氯仿，加乙酸乙酯（3000ml）再浓缩，加丙酮（300ml）、乙酸乙酯（300ml），冷却至0-5℃结晶，过滤，预冷乙酸乙酯（250ml）洗涤，干燥得尼扎替丁1160g，收率81.0%，HPLC纯度~99.3%。
• 条件：20-35℃反应8小时；甲苯萃取；活性炭处理；氯仿萃取；减压浓缩；乙酸乙酯-丙酮结晶。
• 参考文献：[1] Patent: WO2004/69817, 2004, A1. Location in patent: Page 8,9 [2] Patent: CN106279060, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0041; 0051; 0060; 0061

路线2：

• 步骤：1. 硝基甲烷和二硫化碳在无水乙醇中，33-35℃滴加氢氧化钾乙醇溶液，抽滤得红色固体，悬浮于甲醇中，25℃滴加碘甲烷，得黄色粗品，环己酮重结晶得1,1-二甲硫基-2-硝基乙烯（收率68%）；2. 与半胱胺盐酸盐及氢氧化钾在乙醇-水混合液中回流得2-硝基亚甲基-1,3-噻唑烷（收率65%）；3. 与33%甲胺乙醇溶液室温反应得N-(2-巯乙基)-N’-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺（收率85%）；4. 33%二甲胺水溶液与亚硫酸氢钠、36%甲醛及水搅拌，加氰化钾反应得二甲胺基乙腈（沸点34-38℃/2.7kPa，收率83.6%）；5. 与无水吡啶、三乙胺、甲醇混合，通硫化氢，80℃加热后室温放置得二甲胺基硫代乙酰胺（收率35%）；6. -5℃加入1,3-二氯丙酮丙酮溶液得2-二甲胺基甲基-4-氯甲基-4-羟基噻唑啉（收率72%）；7. 溶于1,2-二氯乙烷，滴加氯化亚砜二氯乙烷溶液，室温及40℃反应得2-二甲胺基甲基-4-氯甲基噻唑盐酸盐（收率62%）；8. 与N-(2-巯乙基)-N’-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺在氢氧化钠水溶液中反应，甲醇-醋酸乙酯重结晶得尼扎替丁（熔点129-132℃，收率52%）。
• 条件：33-35℃反应；甲醇-环己酮重结晶；乙醇-水回流；-5℃反应；80℃加热；40℃反应；氢氧化钠水溶液反应；甲醇-醋酸乙酯重结晶。
• 收率：1,1-二甲硫基-2-硝基乙烯68%；2-硝基亚甲基-1,3-噻唑烷65%；N-(2-巯乙基)-N’-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺85%；二甲胺基乙腈83.6%；二甲胺基硫代乙酰胺35%；2-二甲胺基甲基-4-氯甲基-4-羟基噻唑啉72%；2-二甲胺基甲基-4-氯甲基噻唑盐酸盐62%；尼扎替丁52%。
• 参考文献：无明确专利编号，为分步合成路线。