70374-39-9 氯诺昔康

运输信息：常温运输。危险描述：危险品运输编号UN 2811 6.1/PGII，WGK Germany:3，RTECS号XJ9095000，危险等级IRRITANT，包装类别II，海关编码29349990，存储类别6.1A - 可燃，急性毒性物质（类别1和类别2），剧毒危险物质，危险性类别急性毒性类别2（经口），毒性LD50（小鼠、大鼠、兔、狗、猴）>10 mg/kg（Pruss）。

非甾体抗炎镇痛药，用于治疗骨性关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎及腱鞘炎；适用于手术后急性疼痛、外伤引起的中至重度疼痛、神经痛（如急性坐骨神经痛）、腰痛及晚期癌痛。

医药

路线1：

• 起始原料：2,5-二氯噻吩（Ⅰ）
• 步骤1（氯磺化）：2,5-二氯噻吩与氯磺酸、氯化亚砜在冰浴冷却（<7ºC）下反应1.5h，倾入碎冰，抽滤得磺酰氯（Ⅱ）粗品，经二氯甲烷溶解、干燥、浓缩得结晶（不经纯化直接使用）。
• 步骤2（甲胺酰化）：磺酰氯（Ⅱ）溶于氯仿，通入干燥甲胺至碱性，室温反应1.5h，盐酸提取、干燥、浓缩，四氯化碳重结晶得2,5-二氯噻吩-3-磺酰甲胺（Ⅲ），mp59~61ºC。
• 步骤3（羧化）：2,5-二氯噻吩-3-磺酰甲胺溶于乙醚，N₂保护下滴加正丁基锂乙醚溶液，加热回流5h，通入CO₂，酸化后乙醚提取，5%NaHCO₃提取、酸化得5-氯-3-甲氨基磺酰噻吩-2-羧酸（Ⅳ）。
• 步骤4（酯化）：Ⅳ与五氯化磷反应后加甲醇，回流10min，洗涤、干燥、浓缩，甲醇重结晶得5-氯-3-甲氨基磺酰噻吩-2-羧酸甲酯（Ⅴ），mp103~104ºC。
• 步骤5（叔胺生成）：Ⅴ溶于DMF，NaH存在下滴加碘乙酸甲酯，05ºC反应，中性后真空浓缩，盐酸-二氯甲烷提取，5%NaHCO₃洗涤，乙醇重结晶得5-氯-3-(N-甲氧基羰基亚甲基-N-甲基)氨基磺酰噻吩-2-羧酸甲酯（Ⅵ），mp103104ºC。
• 步骤6（环合）：Ⅵ与甲醇钠在二烷中50ºC反应5h，酸化后二氯甲烷提取，乙酸钠、碳酸钠洗涤，盐酸酸化得6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物（Ⅶ），收率77.2%，mp200~202ºC。
• 步骤7（最终反应）：Ⅶ与2-氨基吡啶在二甲苯中回流，蒸出二甲苯，冷却析晶，二烷重结晶得氯诺昔康，收率83.7%，mp223~227ºC（分解）。 参考文献：[1] Patent: CN106892932, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0026; 0027 路线2：
• 起始原料：5-氯-3-[[N-甲基-N-（乙酰氨基吡啶）]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯（70374-39-9）
• 步骤：48.5kg起始原料与27%无水甲醇60kg搅拌回流2h，冷却后用水稀释（120升），10%盐酸调至中性，蒸发溶剂，残余物用10%碳酸氢钠调pH8-9，过滤、洗涤、干燥，乙酸乙酯重结晶得42kg黄色固体，产率87%。