紫杉醇侧链作为医药中间体主要用于原料药的合成和制备过程,用于合成紫杉醇(Taxol),而紫杉醇是高效细胞毒素,对多种肿瘤有显著抑制作用。
医药
路线1:多步合成法
- 步骤1(中间产物(a)合成):N₂氛围下,将2,6-二氯苄醇(22mmol)、N-苯亚甲基-4-甲氧基苯基亚胺(20mmol)、醋酸铑(0.1mmol)和R-Binal磷酸(0.4mmol)加入二氯甲烷(20ml),0℃下用蠕动泵1.5小时加入重氮乙酸叔丁酯(22mmol),加完后室温搅拌0.5小时,柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷=1∶100~1∶20)得中间产物(a),dr值67:33,ee值88%,收率72%。
- 步骤2(化合物(b)合成):N₂氛围下,中间产物(a)(5mmol)溶于甲醇(20ml),加10%Pd/C(2.5g)、甲酸铵(20mmol),室温搅拌12小时,过滤后甲醇洗涤Pd/C3次,滤液旋干加水洗涤,乙酸乙酯萃取(20ml×3),无水硫酸钠干燥旋干得白色固体b(1.00g),收率58%;乙酸乙酯∶正己烷=10∶1重结晶得ee>99%的产物b(0.81g)。
- 步骤3(化合物(c)合成):N₂环境中,化合物(b)(2.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml),加叔丁基二甲基氯硅烷(3mol)和咪唑(6mmol),30℃搅拌12小时,加水(10ml)洗涤,乙酸乙酯萃取(10ml×5),无水硫酸钠干燥旋干得白色固体c(1.06g),收率93%。
- 步骤4(化合物(d)合成):N₂氛围下,化合物(c)(2mmol)溶于乙腈(5ml),冰浴下加入硝酸铈铵(6mmol)的乙腈水溶液(2ml,乙腈∶水=5∶1),0℃搅拌10小时后加饱和碳酸氢钠水溶液调pH=8~9,乙酸乙酯萃取(20ml×4),萃取液干燥旋干得橙色油状物;溶于二氯甲烷(5ml),N₂环境中加三乙胺(4mmol)和苯甲酰氯(2.4mmol),室温搅拌4小时,柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷=1∶40~1∶10)得化合物(d)(0.32g),收率45%。
- 步骤5(化合物(e)合成):N₂环境中,化合物(d)(0.8mmol)溶于四氢呋喃(2ml),加四丁基氟化铵(1mmol),室温搅拌1小时,加水(2ml)洗涤,乙酸乙酯萃取(3ml×3),无水硫酸钠干燥旋干得白色固体e(0.26g),收率94%。
- 步骤6(目标物紫杉醇侧链(f)合成):N₂环境中,化合物(e)(0.7mmol)溶于二氯甲烷(3ml),加三氟醋酸(1.5ml),室温搅拌12小时,旋干溶剂后加乙酸乙酯(1ml)析出固体,过滤得产物f(0.15g),收率78%。