102767-28-2 左乙拉西坦

运输信息：常温运输。危险描述：危险品运输编号UN1230（class 3 - PG 2 - Methanol, solution），WGK Germany:3，RTECS号UX9656166，海关编码29337900，存储类别3-易燃液体，危险性类别：急性毒性（经皮、吸入、经口类别3），易燃液体类别2，特异性靶器官毒性-一次接触类别1，毒害物质数据102767-28-2，毒性LD50 in male mice, male rats (mg/kg): 1081, 1038 i.v. (Gobert, 1990)。

左乙拉西坦为新型抗癫痫药物，适用于成年癫痫病人部分性或继发全身性癫痫发作的辅助治疗，也可用于4岁及以上儿童部分性发作的辅助治疗，对青少年肌阵挛癫痫、难治性癫痫发作、儿童失神癫痫及癫痫持续状态也有一定疗效，还可用于其他原因引起的肌阵挛，且对癫痫患者认知功能有改善作用。

医药

路线1：

• 步骤1：将92.25g(0.5mol)(S)-2-氨基-4-甲硫基丁酰胺溶于600ml二氯甲烷，室温加入84g无水硫酸钠；冷至0℃，加入115gKOH和8.1g(0.025mol)四丁基溴化铵在100ml二氯甲烷的溶液；0℃滴加77.5g(0.55mol)4-氯丁酰氯在100ml二氯甲烷的溶液，过程中加入550ml二氯甲烷稀释；加毕0℃搅拌2h，加入29g KOH，反应4.5h后再加29g KOH；过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶层析提纯（展开剂：二氯甲烷-甲醇-氨水=95.5:4.5:0.2），得66g(S)-α-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，收率61%。
• 步骤2：将50g Raney Ni、386ml水和7g(0.0324mol)(S)-α-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺加入反应瓶，75℃搅拌1h；过滤，减压蒸出水，剩余物用60ml乙酸乙酯重结晶，得3.87g左乙拉西坦，收率69%，熔点112～115℃。 路线2：
• 步骤1：(S)-2-氨基丁酸甲酯的制备：向500ml无水甲醇中冷却至-10℃，滴加63.5g(0.53mol)OCl₂，滴毕05℃分批加入50g(0.485mol)(S)-2-氨基丁酸，自然升温至室温搅拌24h；50℃减压浓缩回收甲醇，得白色固体L-甲巯氨酸甲酯盐酸盐；加水溶解，浓氨水中和至pH89，乙酸乙酯提取，有机层减压浓缩，得50.3g(S)-2-氨基丁酸甲酯，收率88.6%。
• 步骤2：(S)-4-[(1-甲氧羰基)丙基-氨基]丁酸乙酯的制备：向510ml异丙醇中加入50.3g(0.43mol)(S)-2-氨基丁酸甲酯，溶解后加50.0g(0.49mol)三乙胺，油浴加热至回流，滴加98.5g(0.48mol)95%4-溴丁酸乙酯，回流24h；冷却至室温，6mol/L盐酸调pH至3~4，加二异丙基乙醚过滤，固体用饱和NaHCO₃溶液溶解，乙酸乙酯提取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，浓缩得80.0g(S)-4-[(1-甲氧羰基)丙基-氨基]丁酸乙酯，收率81%。
• 步骤3：(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸甲酯的制备：向350ml甲苯中加入70.0g(0.3mol)(S)-4-[(1-甲氧羰基)丙基-氨基]丁酸乙酯，加1.43g(0.015mol)2-羟基吡啶，油浴加热回流24h；减压浓缩得53g(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸甲酯，收率95%。
• 步骤4：左乙拉西坦的合成：向500ml甲醇和33ml去离子水中冷却至0℃，加入50.0g(0.27mol)上述产物，通氨气至饱和，05℃搅拌96h；减压蒸馏得41.5g左乙拉西坦粗品，收率90.2%；粗品溶于350ml丙酮，加活性炭搅拌回流20min，趁热过滤，滤液0℃析晶，得31.1g左乙拉西坦，收率75%，熔点116117℃，纯度99.8%。