作为食品用香料(FEMA GRAS),使用限量为饮料15mg/kg、软糖20mg/kg、焙烤制品/硬糖120mg/kg、乳制品/薄荷油10mg/kg、糖浆60mg/kg、果冻30mg/kg;同时是合成杀螨剂吡螨胺的中间体。
食品用香料; 农药中间体
路线1(产率67.4%)
- 步骤:以酮15(0.087mol)、草酸二乙酯16(0.087mol)、金属钠(0.047mol)为原料,在乙醇(55mL)中0-20℃搅拌反应;酸化(20% H₂SO₄至pH3.0)、二氯甲烷萃取、干燥浓缩得17a-e;17a-e与肼基苯反应后皂化(NaOH 6mol/L,80℃ 2h)、酸化(浓盐酸至pH1-2)得19a-e;19a-e与NCS反应(90℃ 1h)得20a-e;酰氯与取代苯胺反应(TEA催化)得产物。
- 条件:0-20℃反应,皂化80℃ 2h,NCS反应90℃ 1h。
- 收率:中间体17a-e、18a-e、19a-e、20a-e及最终产物产率未明确列出(仅提及中间体产率)。
- 参考文献:[1] Synthetic Communications, 2013, vol. 43, #1, p.110-117;[2] Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2012, vol.60, #6, p.1470-1479;[3] Chinese Chemical Letters, 2016, vol.27, #4, p.566-570;[4] Patent: US2003/236287, 2003, A1;[5] Monatshefte fur Chemie, 2003, vol.134, #9, p.1221-1227;[6] Patent: WO2018/64119, 2018, A1;[7] Journal of Medicinal Chemistry, 1972, vol.15, p.429-431;[8] Helvetica Chimica Acta, 1947, vol.30, p.1349,1366;[9] Chemische Berichte, 1906, vol.39, p.1337;[10] Tetrahedron Letters, 1988, vol.29, #32, p.3997-4000;[11] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol.17, #17, p.4914-4919;[12] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol.17, #20, p.5620-5623;[13] Patent: US6020357, 2000, A;[14] Patent: EP946508, 2009, B1;[15] Patent: EP1544202, 2005, A1;[16] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol.22, #13, p.4341-4347;[17] Patent: WO2014/139150, 2014, A1;[18] Patent: WO2014/150114, 2014, A1;[19] Journal of Antibiotics, 2015, vol.68, #6, p.361-367;[20] Patent: TW2016/2115, 2016, A;[21] Patent: CN106608873, 2017, A;[22] Patent: CN106608872, 2017, A;[23] Chemical Papers, 2017, vol.71, #11, p.2053-2061;[24] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol.143, p.1066-1076;[25] Journal of Medicinal Chemistry, 2018。
路线2(产率40%)
- 步骤:氢化钠(44g,1.10mol,60%矿物油)悬浮于无水乙醇(318mL),0℃滴加2-丁酮(90mL,1.0mol)与草酸二乙酯(136mL,1.0mol)混合物,10分钟后室温搅拌过夜;加入4N硫酸(550mL)酸化,乙醚萃取,水洗、盐水洗涤后干燥蒸发,真空蒸馏(68-78℃/2.2-2.6mbar)得产物。
- 条件:0℃滴加,室温过夜反应,硫酸酸化,乙醚萃取,真空蒸馏。
- 收率:40%。
- 参考文献:[1] Patent: WO2008/141731, 2008, A2。
路线3(产率未提供)
- 步骤:金属钠(6.3g)分次加入无水乙醇(140mL),0℃滴加草酸二乙酯(36.5g)与丁酮(18.0g)混合物,1h内加完,气相色谱跟踪至草酸二乙酯消失;倒入硫酸(30g)与冰(200g)混合物,氯仿萃取(60mL×3),干燥脱溶后减压蒸馏(98-104℃/1.07-1.33kPa)得产物。
- 条件:0℃滴加,气相色谱跟踪,氯仿萃取,减压蒸馏。
- 收率:未提供。
- 参考文献:[1] Chemische Berichte, 1906, vol.39, p.1337。